楊博，字惟約，號虞坡，山西蒲州人。早年隨翟鑾巡視九邊時便受賞識，其後在兵部受到張瓚、毛伯溫兩位兵部尚書的器重，任右僉都禦史，巡撫甘肅時，興屯田、修水渠、築屯堡，使百姓安居樂業，境內肅然。後任兵部左侍郎，經略薊州、保定軍務，兩次擊退蒙古首領把都兒和打來孫的進攻，累官至兵部尚書、太子少保。受命總督宣府、大同和山西軍務，造偏箱、修守備，屢受嘉獎，其後調任薊遼總督，回朝任兵部尚書、少保。深受世宗倚重，視為左右手，又改任吏部尚書。穆宗時接連加封少傅兼太子太傅、少師兼太子太師，因病重致仕歸鄉，去世時年六十六，獲贈太傅，諡號“襄毅”。
楊博，最初受任為盩啡知縣，調遷到長安，後被征召擔任兵部武庫清吏司主事，又任兵部職方清吏司郎中。大學士翟鑾奉命巡視九邊的守備部署時，以楊博隨行，楊博對途中所經過的山川地勢，民情風俗，駐軍人數和戰鬥力強弱，都作了詳細的記錄。抵達甘肅時，臣屬的少數民族部眾幾百人阻塞道路請求封賞，翟鑾顧慮前來求賞的人會更多，自己無法遍賞。楊博便請求翟鑾召集衛士備齊儀仗後，將少數民族民眾召集到轅門外，訓斥他們沒有全體遠迎天子宰相，準備將他們綁送有關官員，眾人環列跪拜請罪，翟鑾便對先來的人稍示賞賜，其餘的人都因畏懼而不敢再來。
翟鑾返回京師後，舉薦楊博，認為他可以擔當大任。吉囊、俺答在年關時騷擾邊關，兵部尚書張瓚一概倚仗楊博經辦，有時世宗半夜傳下手諭，楊博依事條分縷析，都合乎嘉靖心意。毛伯溫接替張瓚任職後，楊博本該調走，毛伯溫卻特意上奏挽留他。不久，調任山東提學副使，轉任督糧參政。
朝廷破格升任楊博為右僉都禦史，巡撫甘肅，楊博到任後，楊博大興屯田，請求朝廷招募民眾墾田，永不征收用租。又利用農閒季節，修築肅州、榆樹泉、甘州和平川境外的大蘆泉等地的墩台，開鑿龍首等地的水渠。當初，罕東屬人為了避免土魯番人的擾亂，遷徙至肅州境內，經常與當地居民發生械鬥，楊博為其修築金白城等七座屯堡，並召集罕東屬人的首長率領部屬遷至堡內居住，於是肅州境內秩序井然。不久，楊博因指揮部下守邊有功，升右副都禦史，後因母喪歸鄉。
鹹寧侯仇鸞鎮守甘肅時多有劣跡，被陝西三關總督曾銑彈劾，楊博也揭露其三十多件貪贓枉法之事，仇鸞升任平虜大將軍後，多次在世宗麵前詆毀楊博，世宗都未聽從。仇鸞被陸炳揭其私及不軌之事，遭革職憂懼而死，死後被嘉靖以“叛逆”的罪名開棺戮屍。楊博在家中被任命為兵部右侍郎，不久又轉為兵部左侍郎，還兼任僉都禦史，經略薊州和保定的軍務。
俺答迫近京師，從潮河川入關，諫者紛紛請求做好防備，因水流湍急，不能修築城牆，楊博依照水勢修建石墩，安排戍卒守衛，自己返京督守京城九門。當時，因為敵寇警報，便分派兵士守衛城垛，楊博告誡“敵寇來了，必須鎮靜，怎麼能事先自擾！”罷免了縣令。不久調任薊、遼、保定總督負責軍務。楊博認為薊州近臨京都，護衛京都地區和皇陵為大，便分遣眾將，劃地設防。
蒙古首領把都兒和打來孫率領十多萬騎兵劫掠薊鎮並猛攻邊牆，楊博身不解甲，在古北口關上枕戈麵宿，並督促總兵官周益昌等全力抗敵。世宗得知後，賞賜給楊博徘豸衣，並用重金鎬勞官兵。蒙古人在古北口攻打四晝夜不能破關，便改攻他處，楊博又招募敢死之士，利用夜暗，舉火驚擾敵營，蒙古人被迫退走，楊博因功升右都禦史，兒子受封錦衣千戶。打來孫又率部劫掠益昌，被楊博擊退，楊博因功升兵部尚書，錄防秋之功，加授太子少保。當時，嚴嵩父子招攬權力，諸司職權時常受到乾擾，楊博恪守職責，一切不允通融，嚴嵩頗為惱恨。
楊博因父喪而辭官，接替他的兵部尚書許論被罷官，世宗重新起用楊博。楊博因終喪期未滿，上疏推辭，但當時大同右衛被圍長達六個月，城中缺糧，形勢危急，世宗命楊博總督宣府、大同和山西軍務，楊博身著孝服急速出關赴任。至關時，圍城敵軍已被侍郎江東等所部明軍擊退，楊博便慰問守城官兵，醫傷悼死，恤死難者的家屬，並上奏朝廷，提出十條處理善後的事宜，事後朝廷留楊博鎮撫邊城。
楊博奏請免除被敵寇占領的地方的租稅，於是招募其中的壯丁做義勇，分彆隸屬各將官。楊博根據邊駐守軍不習車戰，無法阻擋敵騎馳突的狀況，奏請建造偏箱一百輛，分左、右衛車，禦敵時可互相聲援。大同邊牆年久失修，楊博即組織軍民，急速修繕，改善守備設施。為保障紫荊關和明朝曆代皇帝陵寢的安全，楊博一麵派兵嚴守銀釵、馬驛各山嶺，一麵加強居庸關南山的守備。為了堵絕蒙古人進入山西的通路，又修繕陽神等地的邊牆和壕塹，在大同牛心山等地，築成城堡九座、墩台九十二座，連接大同左衛的高山站，直抵大同鎮城。同時疏浚了兩條各長十八裡的大壕、六十四條小壕，耗費五十天時間完工，受到朝廷嘉獎賞賜。
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世宗幾度想將楊博召回，又顧慮邊境，便詢問嚴嵩，嚴嵩一向不喜歡楊博，奏請命江東暫署兵部事務，等待防秋完畢後再慢慢計議，於是不召楊博，防秋完畢後，加封為太子太保，依然留任鎮守。哱素把伶和叛人了都記等幾度擁輕騎襲擾邊關，楊博先後設計將其擒獲，並幾次派出騎兵襲擊敵軍，敵軍稍稍遷移營帳。楊博倡議修築前總督翁萬達所創設的邊牆，招回被敵軍劫掠的百姓一千六百多人，又奏請疏通宣府、大同荒田的水利設施，少征租稅，朝廷準奏，改任薊遼總督。防秋再次完畢後，朝廷打算召回楊博，吏部尚書吳鵬不讚成，鄭曉當時署理兵部事務，爭辯道“楊博在薊、遼則薊、遼安定，在兵部則九邊都得平安。”楊博於是被召回，加封少保。
世宗曾對內閣大臣說“自從楊博入朝，朕常常憂慮邊關，與楊博議論讓他預先謀劃。”楊博進言“當今九邊，薊鎮最重要。臣奏請陛下敕令邊臣驅逐大同的敵軍，使他們不能接近薊，宣、大諸位將領從獨石偵察情況，在黃花、古北諸要害預先設防，不使一騎入關，便是首功。”世宗稱是。
敵軍擁眾窺視薊州，聲稱要進犯遼陽，薊遼總督楊選率師東進，楊博傳檄製止，又親自給他寫了三封信，楊選最終未聽從意見。楊博撫摩著案幾歎息“敗了啊！”緊急征兵增援，敵軍已擊潰牆子嶺守軍，進犯通州，世宗歎息道“庚戌年的事情又重現了。”幾路兵馬先後趕到。任命宣、大總督江東統帥文武大臣分路駐守皇城、京城，鎮遠侯顧寰把京營兵分布在城內外，敵軍受阻後向東而去，蹂躪順義、三河，大肆劫掠之後退去。援兵不發一箭，沿途擊斃零散的敵騎或傷殘之敵報稱首功，世宗怏怏不樂，告訴楊博說“敵賊飽掠而去，以後怎麼懲戒？”便誅殺了楊選。楊博擔憂自己，而徐階全力保護，世宗念及楊博之前的功績，沒有治罪，此後很久，楊博改任吏部尚書。
穆宗根據世宗的遺詔，錄用曾因勸諫而被治罪的大臣們，死者都受贈賜撫恤。當時統計眾吏，山西人沒有一人被罷免，給事中胡慶嘉彈劾楊博庇護同鄉，楊博接連上疏請求退休。朝廷撫慰挽留，而且對輿論進行了駁斥，在一品官任上三次滿考後，楊博升為少傅兼太子太傅。
穆宗打算巡遊南海子，楊博率領同僚勸諫；禦史詹仰庇因直言被罷免，楊博進行爭辯；屯鹽部禦史龐尚鵬遭議論，楊博提議挽留他，因此違背穆宗之意，便稱病歸鄉。尚書劉體乾等上奏求留楊博未果。大學士高拱執掌吏部時，舉薦楊博堪為將才。穆宗下詔令他任吏部尚書兼理兵部事務。楊博陳述薊、昌戰守的方針策略，稱“言官認為居守城牆是膽怯，這話可以聽聽，其實沒有什麼效果。在牆外迎擊，害占七成利為三成；在牆內格鬥，利占一成害為九成。憑借城牆據守，稱為先抵戰場等待敵人。名義稱守，實際上是戰。臣任部督，曾抗拒打來孫的十萬之餘，認為應當毫無疑慮地據守城牆。”因此陳述明確呼應與援、申明駐守、安排京營、曉諭少數部族、修正內治等事，穆宗全都聽從他的意見。
高拱罷官，改派楊博負責吏部，晉升少師兼太子太師，因功錄一子為國子生，賞賜甚多。楊博在夕月壇分祭夜明之神和天上諸星宿時突然發病，回府後便請求致仕歸裡，幾次堅持後才獲明神宗準許，朝廷派其子楊俊民、楊俊卿同行侍奉。在家鄉逝世，享年六十六歲，神宗聽聞後為其輟朝一日，贈太傅，諡號襄毅，任命楊博子一人為中書舍人，死後徐階為其撰神道碑銘。
楊博，魁梧豐壯，遇事能安閒處置，有膽識、度量，被嚴世蕃稱為“天下三才”之一。出入朝廷四十多年，始終以兵事著稱，著有《虞坡集》及各類奏議共八十四卷。
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