陸遜先攻蜀漢軍一營，但交戰不利。但陸遜掌握到打敗劉備的辦法，
隨即命令將士持草一束，先以火攻破一蜀漢營，遂令諸軍趁勢發起進攻，迫使劉備西退。
張南從夷道北撤，被朱然、孫桓南北夾擊，戰死。
陸遜命水軍封鎖長江，孫桓扼守夷道，將蜀軍分割於大江東西，遂行各個擊破。
吳軍繼施火攻，火燒連營四十餘寨，蜀漢軍死傷慘重，蜀漢將領杜路、
劉寧投降，都督馮習及沙摩柯被殺。劉備敗退至馬鞍山，依險據守。
陸遜即集中兵力，四麵圍攻，蜀漢軍土崩瓦解，被殲數萬。
劉備趁夜突出重圍，後衛將軍傅彤戰死。劉備逃奔秭歸，令在險道上焚燒鐃鎧，
以阻塞吳追兵道路。蜀漢軍“舟船器械，水步軍資，一時略儘，
屍骸漂流，塞江而下”，可見蜀漢軍損失之大，失敗之慘。
吳軍獲勝後，諸將這才對陸遜大為佩服。孫權聽說後，
說“你當時怎麼不上告諸將不服從指揮約束呢？”陸遜則說“我深受主上恩遇，
才能得到比自己的實際能力更重要的使命。況且這些將領或是陛下親信，
或是我軍勇將，或是國家功臣，都是國家理當依靠來共同建立大業的人。
為臣雖說笨魯懦弱，心中暗慕藺相如、寇恂謙虛居下的道義，以成就國家大事。”
孫權聽後，大笑稱讚，加拜陸遜為輔國將軍，領荊州牧，即改封為江陵侯。
當劉備逃往白帝城時，部將徐盛、潘璋、宋謙等各自上書，要乘機進攻蜀國。
孫權征詢陸遜的看法。陸遜與朱然、駱統以為“曹丕大合士眾。
外托助國討備，內實有奸心，謹決計輒還”。
陸遜為防曹魏乘機襲吳，僅派李異、劉珂部追蹤劉備至南山（秭歸南岸山），
而未行大舉追擊。黃權部被吳軍截斷歸路，被迫降魏。
不久，魏軍果然發兵攻吳，但已無機可乘。
劉備收集敗將殘兵，退回白帝城（今重慶奉節東）後，大為慚恚，
說“我竟受到陸遜的挫折侮辱，豈非天意啊！”秋，劉備聽說魏犯吳，
寫信給陸遜說“賊兵已經在江陵了，我也準備再東征，將軍還能行嗎？
陸遜說“恐怕舊傷未愈沒有時間興兵吧。
你應該跟我們的君主通好才對，如果不聽我的勸告再率大軍前來，
這次我不會讓一個人存活性命。”孫權聽說劉備在白帝駐紮，頗為憂慮，於是遣使請和。
黃武二年（223年）四月，陸遜和丞相孫邵率領群臣上表，
勸吳王即帝位，孫權謙讓沒有答應。五月，劉備去世，後主劉禪即位，
由諸葛亮輔政，與吳國和好，恢複了吳蜀聯盟。
凡是吳、蜀的交涉，孫權都令陸遜與諸葛亮通信，又刻了自己的玉璽，
放在陸遜的住所。孫權每次與劉禪、諸葛亮的書信，都先征求陸遜意見；
給蜀的文書，也先給陸遜看，有不對的，就讓陸遜修改後直接發出。
君臣間相互信任到如此程度，這在中國曆史上是少見的。
黃武五年（226年）春，陸遜因駐守的地方缺糧，上表命令諸將廣開農田。
孫權回複說“主意很好！即日起我父子親自領受一份農田，
用給我駕車的八條牛分拉四犁耕作，雖然比不上古聖賢所作，
也可以與大家一樣同等勞動。”十月，陸遜上表勸孫權廣施恩德、
減輕刑罰，放寬田賦的征收，停止戶稅的收稽。
孫權認同他的觀點，表示二人情分特彆不一般，喜樂與憂慮實同。
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於是孫權命令有關主管官員寫好全部的法令條款，
派郎中褚逢送給陸遜和諸葛瑾過目，讓他們增削修改。
黃武七年（228年）五月，吳鄱陽太守周魴派人送親筆信給揚州牧曹休，
謊稱受到吳王責難，打算棄吳降魏，請求派兵接應。曹休未辨真偽，
即率步、騎兵十萬人，去皖城（今安徽潛山）接應。
魏明帝曹叡命大將軍司馬懿率軍向江陵（今湖北江陵）；
建威將軍賈逵率軍向東關（今安徽含山西南），與曹休相策應。
八月，孫權進駐皖口（今安徽懷寧皖水入江處），拜陸遜為大都督、假黃鉞。
於是陸遜統領六師和禁衛軍而攝行王事。孫權親自執鞭為陸遜在前開路，
令百官朝陸遜下跪。孫權又派奮武將軍朱桓、綏南將軍全琮為左、右督，
各統兵三萬襲擊曹休。時曹休已然發覺，但恥於被騙，自恃兵馬精多，仍與吳軍作戰。
雙方最終戰於石亭（今安徽潛山東北），陸遜自為中部，
令朱桓、全琮為左右，大敗魏軍。魏軍敗走，陸遜等督軍追殺，
直抵夾石（今安徽桐城北），斬擒魏軍一萬餘人，繳獲牛馬騾驢車乘萬輛，
軍資器械無數。曹休殘部幸得賈逵接應，方得生還。
但不久，曹休便因氣憤，發病而死。
黃龍元年（229年），孫權讚賞陸遜的功績，在大將軍之上又設置上大將軍，
地位高於三公。孫權稱帝時，陸遜被拜為上大將軍、右都護，
諸葛瑾被拜為大將軍、左都護。“兩漢尊右卑左，久為定製”。
同年，孫權東巡建業，留太子孫登、皇子及尚書九官等在武昌，
征召陸遜到武昌輔佐太子，統領留守武昌的宮府事宜。
並掌管荊州及揚州豫章等三郡事務，主持吳軍國大事。
孫權令陸遜教導諸位皇子公子。當時建昌侯孫慮喜好鬥鴨。
陸遜嚴厲地說“君侯應當勤讀經典，增加自己的新知，玩弄這些東西有什麼用？”
孫慮當即就拆毀了鬥鴨欄。射聲校尉孫鬆是孫權弟弟孫翊的兒子，
他不整軍紀，陸遜當著他的麵將他的手下罰以剃光頭發，又斥責他。
孫鬆臉色看起來不服氣。陸遜看到他臉色稍緩和，問“你不因我粗鄙，多次來訪，
以明過失，我便順從你的來意進儘忠言，為什麼你卻臉變色？”
孫鬆笑答“我隻是也為自己的過失而生氣，哪裡敢有抱怨？”
南陽人謝景是太子的賓客，稱讚劉廙先刑後禮的理論，
陸遜嗬斥謝景說“禮治優於刑治，久為曆史所證明，
劉廙以瑣屑的狡辯來歪曲先聖的教誨，完全是錯誤的。
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