王敦與堂弟王導都是東晉的開國功臣，當日仍是琅琊王的晉元帝—司馬睿初鎮建康時仍沒有威望，江南士族以至平民都無人理會他。
王導與王敦則為他建立威望，建立起在南方較安定地方的一個朝廷。
王導主掌政策事務，而王敦則掌握軍事力量，對東晉建立有極大的貢獻。
當時，世人稱之為“王與馬，共天下”，可見王氏的地位和影響力。
但在東晉建立後，司馬睿希望減弱琅琊王氏的影響力。
於是，提拔劉隗、刁協等其他士族人士，用以製衡王氏勢力。
司馬睿亦忌憚掌握軍事大權的王敦，亦疏遠了曾經極力扶持自己的王導。
同時，王敦亦漸見專擅，如自行選置屬下州郡官員，自行加任割據險處的何欽為將軍，更意圖安插親信任州刺史。
這些事都讓司馬睿感到厭惡，而王敦亦對司馬睿的反抗行為大為不快。
同時，受司馬睿重用的劉隗亦不喜歡見到王氏的坐大，要求司馬睿削弱王敦。
並提議以宗室司馬承任湘州刺史，出鎮湘州，後王敦寫信勸劉隗與他修好，劉隗亦拒絕。
司馬睿亦為防備王敦，讓劉隗和戴淵以防備北方胡人為名領兵出鎮，這都令王敦十分憤怒。
太興四年（321年）豫州刺史祖逖病逝，令王敦以為再無人可以在軍事上威脅他，最終決意舉兵動亂。
永昌元年（322年），王敦舉兵向建康前進，以誅劉隗為名並上奏劉隗的罪狀。
王敦黨羽—沈充亦在吳興舉兵響應王敦。
王敦到蕪湖時又上奏另一位寵臣—刁協的罪狀。
司馬睿對王敦的行為十分憤怒，於是決意與他決戰，要親率六軍與王敦對抗。
並召命劉隗和戴淵回建康準備防衛王敦的進攻，又下令斬殺王敦就可封為五千戶侯。
在朝中任光祿勳的王敦兄長—王含見此偷偷乘船投奔王敦。
同時，王敦呼喚梁州刺史—甘卓，請他一同進攻。
甘卓原本答應，但最終甘卓都沒有前來，更派參軍孫雙諫止王敦。
王敦大驚並以公爵之位請求甘卓支持，甘卓對他的立場猶豫不決。
王敦又請司馬承任軍司，但司馬承拒絕，更派主簿—鄧騫到襄陽勸甘卓反對王敦，支持朝廷。
雖然鄧騫多番規勸，但甘卓仍然不能決定立場。
王敦見甘卓猶豫不決，害怕他在背後反對自己，於是派參軍—樂道融去請甘卓前來支持。
但樂道融憤恨王敦目無君上，圖謀奪位的行為，於是背叛王敦，要甘卓與他合作，襲擊王敦的根據地—武昌。
甘卓聽後終於有了決定，於是派巴東監軍—柳純、南平太守—夏侯承、宜都太守—譚該等人稱王敦叛逆，率兵討伐。
又派參軍—司馬讚和孫雙到台城上報，甘卓因而獲任命為鎮南大將軍、侍中、都督荊梁二州諸軍事、荊州牧、梁州刺史。
羅英被派到到廣州與陶侃相會，陶侃後即派參軍—高寶率兵北上。
武昌城中傳聞甘卓軍已到，眾人大驚而離散。
王敦所派的南蠻校尉—魏乂率軍二萬進攻湘州治所—長沙，因長沙城池不穩而又缺乏軍需儲備，眾人都十分恐懼。
有人更勸司馬承投靠陶侃，或退守零陵、桂陽，但司馬承堅持要嬰城固守。
甘卓寫書司馬承要出兵沔口斷絕王敦歸路，藉以解除長沙之圍，但司馬承勸他直接攻擊王敦。
同時，王敦亦派甘卬向甘卓求和，甘卓再次猶豫，在豬口停駐了數十日仍不前進。
被召還建康防守的劉隗回京時受到百官在道上歡迎，意氣自若。
入宮後，與刁協要求司馬睿因王敦叛亂而儘誅王氏，但遭到拒絕，劉隗因而有懼色。
同時，王導亦率宗族子弟二十多人請罪，都被司馬睿原諒。
王導任前鋒大都督，戴淵任驃騎將軍，周劄為右將軍、都督石頭諸軍事。
又命王廙勸止王敦，但王敦不聽，更留下王廙自行任用。
王敦逼近建康時，劉隗被指挀守金城，周劄守石頭城，司馬睿親自領軍在城郊準備迎戰。
王敦兵臨石頭城，打算進攻金城，打擊劉隗。
但部將—杜弘認為劉隗死士眾多，不易攻克，建議先攻石頭城。
又認為周劄少有恩德，士眾不服他，易於攻克，而石頭城一旦被擊破，劉隗就會退走。
王敦聽從，並進攻石頭城，周劄開城門投降。
王敦因而占據石頭城。