最終，在建安二十四年（219年）冬季，呂蒙率領東吳軍隊，
白衣渡江、斬殺關羽、奪取荊州。“隆中對策”因此而遭受了重大的挫折。
建安二十五年（2101novel.com年），曹操去世，其子曹丕篡漢自立，
當時蜀中傳言稱漢獻帝劉協為曹丕所害，於是群臣勸已成為漢中王的劉備登基為帝，
劉備開始不答應，諸葛亮就用耿純遊說劉秀登基的故事勸劉備，
劉備同意後，於章武元年四月丙午日（221年5月15日）
在成都武擔山登基稱帝，國號為“漢”，任諸葛亮為丞相、
錄尚書事，假節。同年張飛被害，諸葛亮領司隸校尉一職。
章武元年（221年）七月，劉備為奪回荊州，親率大軍伐吳。
章武二年（222年）閏六月，劉備兵敗夷陵（今湖北宜昌）；
八月，劉備撤退至永安。諸葛亮大歎“可惜法正故去，
否則必能阻止陛下東征之舉。”
章武三年（223年）二月，劉備病重，召諸葛亮到永安，
與李嚴一起托付後事，劉備對諸葛亮說“你的才能是曹丕的十倍，
必定能夠安頓國家，終可成就大事。如果嗣子（劉禪）可以輔助，便輔助他；
如果他沒有才乾，你可以自行取度。”
諸葛亮涕泣地說“臣必定竭儘股肱的力量，報效忠貞的節氣，直到死為止，”
劉備又要劉禪視諸葛亮為父。延至四月，劉備逝世，劉禪繼位，
封諸葛亮為武鄉侯，開設官府辦公。
建興二年（224年）諸葛亮領益州牧，任命秦宓為彆駕、五梁為功曹、杜微為主簿。
當時政事上的大小事務，劉禪都交給諸葛亮決定。
本來南中地區因劉備逝世而乘機叛亂，諸葛亮因國家剛逝去君主，
先不發兵，而派鄧芝及陳震赴東吳修好。
建興三年（225年）春天，諸葛亮率軍南征，臨行前劉禪賜諸葛亮金鈇鉞一具，
曲蓋一個，前後羽葆鼓吹各一部，虎賁六十人。
後諸葛亮深入不毛之地討伐雍闓、孟獲，諸葛亮采取參軍馬謖的建議，
以攻心為主，先打敗雍闓軍，再七擒七縱孟獲，至秋天平定所有亂事，十二月班師成都。
蜀漢穩定了南中，並獲得大量的資源，並且組建了無當飛軍這支勁旅。
經過長期積累，有了北伐的基礎。
建興四年（226年），魏文帝曹丕死，其子曹叡繼位，缺乏統治經驗。
諸葛亮抓住有利時機，決定出師北伐。
建興五年（227年），率軍進駐漢中，頓兵沔陽（今陝西勉縣）。
建興六年（228年）春，諸葛亮事先揚聲走斜穀道取郿，
讓趙雲、鄧芝設疑兵吸引曹真重兵，自己率大軍攻祁山。
隴右的南安、天水和安定三郡反魏附蜀，關中震響。魏明帝西鎮長安，
命張合率領步騎五萬人前往，大破馬謖於街亭。
而同時趙雲寡不敵眾，失利於箕穀。
諸葛亮乃拔西縣千餘家返回漢中。第一次北伐失敗。
諸葛亮上疏請求自貶三等，蜀後主以諸葛亮為右將軍，行丞相事，所總統如前。
同年冬，諸葛亮趁魏兵東下，關中虛弱，趁機北伐，
出兵散關（今陝西省寶雞市西南）圍陳倉（今陝西省寶雞市東），
為魏將郝昭所拒，諸葛亮勸降不成，而又糧草不繼，不得已退還漢中。
魏將王雙來追，被斬。
建興七年（229年）春，諸葛亮遣陳式攻武都（今甘肅省成縣周邊）、
陰平（今甘肅省文縣周邊）二郡。雍州刺史郭淮引兵救之，
亮自出至建威（今甘肅省西和縣西），郭淮退，遂得二郡。
建興八年（230年）秋，魏軍三路進攻漢中，
司馬懿走西城（今陝西省安康市西北），張合走子午穀，曹真走斜穀。
諸葛亮駐軍於城固（今陝西省城固縣東）、赤阪（今陝西省洋縣東二十裡）。
時大雨三十餘天，魏軍撤退。同年，諸葛亮使魏延、吳懿西入羌中，
大破魏後將軍費曜（瑤）、雍州刺史郭淮於陽溪（南安郡內，
當在今甘肅省武山西南一帶）。
建興九年（231年）二月，諸葛亮率大軍攻祁山，始以木牛運。
時曹真病重，司馬懿都督關中諸將出拒。
諸葛亮割麥於上邽（今甘肅省天水縣）。
司馬懿追亮至鹵城（今甘肅省天水市與甘穀之間），
掘營自守，有“畏蜀如畏虎”之譏。
同年五月，諸葛亮使魏延、高翔、吳班赴拒，大破司馬懿，
漢軍獲甲首三千級，玄鎧五千領，角弩三千一百張，於是司馬懿退還保營。
《晉書》則記魏軍卸甲輕裝，日夜兼程，在漢陽與諸葛亮相遇，
司馬懿派將軍牛金率輕騎做餌，諸葛亮退兵至祁山，屯兵鹵城，
據南北二山，堵水築圍牆。魏軍攻破，大破蜀軍，俘獲斬首數萬。
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而陳壽所著《三國誌》裡，兩種說法均無記載。
六月，李嚴因運糧不濟呼諸葛亮還師。
張合追亮退兵至木門，中箭身亡——此為二出祁山。
建興十年（232年），諸葛亮在黃沙休兵勸農，製作木牛流馬等，
並且練兵講武，準備再次北伐。
建興十一年（233年）冬，諸葛亮派遣諸軍運米，集結大軍於斜穀口，治斜穀邸閣。
建興十二年（234年）二月，諸葛亮經過三年勸農講武的準備，
率大軍出斜穀道，據武功五丈原（今陝西省岐山南），屯田於渭濱，
同時派使臣到東吳，希望孫權能同時攻魏。四月，蜀軍到達郿縣，
在渭水南岸的五丈原下紮營寨。司馬懿則率領魏軍背水築營，
想再次以持久戰消耗蜀軍糧食，令蜀軍自行撤退。
魏將郭淮認為蜀軍必會爭奪北原，司馬懿認同，便派郭淮先前往防備。
果然，蜀軍到來，但被郭淮擊退。
諸葛亮考慮到前幾次北伐都因為運糧不繼，導致功敗垂成，
於是開始在渭、濱的居民之間屯田生產糧食，百姓亦相安無事，一切如常。
而孫權也響應蜀漢，親率十萬大軍北上攻魏，但被魏明帝曹叡親自率軍打敗。
諸葛亮派虎步監孟琰駐武功水北，適逢水漲，阻斷了諸葛亮和孟琰的聯係。