王翦知道秦王是真的要起用自己，而且承認了自己的錯誤，這都讓王翦感到受寵若驚，再不受命，非為臣之道，便道“大王如果一定要用老朽，我還是以前的建議，非六十萬大軍不可！”
秦王道“好！寡人答應，六十萬軍隊，一卒不少！”
王翦於是下拜受命！接過秦王的兵符後，王翦吞吞吐吐的道“大王可否準許老臣一個請求？”
秦王疑惑的道“老將軍還有何要求？儘管道來。”
王翦道“待滅楚之後，希望大王能把頻陽附近方圓百裡的土地都賜給老臣，頤養千年！”
秦王還以為是什麼大的要求，聞此，哈哈一笑，道“這有何難，寡人答應！”
王翦又道“請大王再賜千金，我人老了也要為子孫考慮啊！”
秦王大笑道“沒想到老將軍也是貪財之人啊！”
“人沒有不貪財的，老臣希望在大王還需要老臣的時候，為自己的將來考慮周全，請大王答應！”
“全部準奏，老將軍就放心的去打仗吧！功成之日寡人必如約封賞！”
於是秦王拜彆了王翦，先行回鹹陽，待王翦安頓好一切，即領兵出征。
秦王政二十三年，王翦接替李信，擔任秦軍統帥，蒙武為副將，率領六十萬大軍南征楚國。秦王政親送王翦至京郊灞水之濱。
王翦喝完誓師的酒，借著酒勁，又對秦王說道“請大王不要忘記答應給我的封地和金錢！”
秦王道“老將軍請放心，您隻管攻克楚國，寡人不會忘記。”
“這幾天我又思慮再三，封地可能不夠兒子們分的，希望大王能夠再多賜我百畝土地！另外，我的宅子也需要修了，請大王為我打算。”
“老將軍不要再掛念此事了，寡人多封你百畝土地，賞賜一棟美宅便是！”
王翦於是帶兵向楚國進發！王翦帳下的都尉亮對王翦一再要求秦王賜予土地十分看不順眼，私下裡跟人說“想不到老將軍是如此貪財之人，枉費我一直以來認為他是剛正不阿的統帥！”
此話傳到王翦耳朵裡，王翦便把都尉亮叫來道“都尉可知我為何一再要求秦王賜予美宅良田？”
王翦見都尉麵露鄙夷之色，微微一笑，喝口茶接著道“如今我率領六十萬秦軍，秦國可謂是傾巢出動，大王又是多疑之人，心中難免會懷疑我。如今我向大王多要良田美宅，他便會認為我是貪財之人，並無謀逆之心，這樣才會放心的讓我指揮秦軍作戰啊！”
都尉亮聽完，連忙跪拜，道“是我以小人之心度君子之腹了！將軍勿怪。”
王翦清楚此次作戰不同於以往，這是滅國戰，楚軍必然會奮力反擊，稍有不慎就可能萬劫不複。而楚軍又新近擊破李信指揮的秦軍，鬥誌旺盛，與楚軍正麵交鋒，秦軍並不占優勢。於是命令軍隊進入楚國後，即在商水、上蔡、平輿一線構築防禦工事，進行固守，沒有命令任何部隊不許出戰，違令者即使出戰得勝也要殺無赦。
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項燕聽聞秦軍大舉東進，也集中全部兵力應戰。楚軍主力布置在壽春淮河南岸地區，與秦軍對峙。然而出乎意料的是，秦軍到達後並無向前進攻的意思，隻是駐守原地，每日隻是加固工事，按日常習慣進行操練。
項燕對熊狀說“秦軍為何隻是駐守而進攻？難道隻是為了鞏固已經攻占的地區嗎？”
“王翦領兵一向多變，將軍不可大意，我認為王翦是在等待進攻的時機！”
“公子言之有理，他是想以靜製動，那我們就來個以靜製靜！”
於是兩軍就這樣隔水相望，不像勢不兩立的仇敵，反而像友好相處的鄰居。
雙方一對峙就是半年，秦軍離秦地並不遠，秦國的糧草源源不斷的送到前線，王翦每天宰牲畜犒賞士卒，士卒每日都吃飽喝足，以投石為樂，天天盼望出擊，與楚軍一戰！
王翦囤兵不前的消息也不斷傳到秦王的耳朵裡，開始有人責罵王翦膽小怕死，秦王對此類消息一概不聽，仍然催促丞相不斷往前線運送糧草。秦國這幾年風調雨順，又有鄭國渠發揮了巨大的水利灌溉作用，糧食都堆滿倉庫，因此給前線運糧並不是多大的負擔。
而楚國此時的情況恰恰相反，經過半年的消耗，楚軍已是物資缺乏，士卒疲憊，更糟糕的楚國的糧倉已經沒有多少糧食。
楚王聽說項燕一直囤兵不前，不敢出擊，非常生氣，斥責道“寡人集中了四十萬大軍，現在怎麼能囤兵不前？坐吃山空！”楚王嚴令項燕主動出擊，攻擊秦軍。
麵對嚴厲的軍令，項燕無奈，隻得命令軍隊向秦軍進攻。而秦軍的營壘工事經過長時間的加固易守難攻，楚軍付出了很大的代價仍然沒能把秦軍打退一步。就這樣楚軍經過半年斷斷續續的攻擊，軍中已經沒有多餘的糧草，不得已隻能引兵東去，欲退守糧草較豐富的淮南之地。
王翦聽聞楚軍撤退，便下令全線追擊。楚軍行至渦河，四十萬大軍無法迅速過河，隻得回軍與秦軍交戰，此時楚軍人困馬乏，而秦軍卻如猛虎下山，很快就突破了楚軍的防線，楚軍大敗。項燕收集殘部向東逃亡。
項燕與昌平君熊狀商量下一步的打算，項燕道“如今楚軍大敗，而壽春城內缺少糧草，是無法守住的。”
熊狀急道“可是宗廟和楚王都在壽春，如何能夠不救？”
項燕悲觀的道“現在退回壽春無異於自投羅網，公子難道不明白嗎？我們敗於渦河之側並不是將士貪生怕死，而是糧草不濟啊！現在壽春麵臨同樣的問題。”
“我非是不明白，實在是不忍心啊！”
“大丈夫當斷不斷反受其亂，請公子隨我逃往淮南之地！”
熊狀仰天長歎道“非我不仁，天意如此啊！”於是與項燕一同引兵西逃，同時派出信使，勸說負芻棄城逃亡，到淮南彙合後再做打算。
負芻收到來信後大怒！項燕竟然在沒有得到命令的情況下擅自撤退，惱怒之餘，拒絕隨其逃亡。
此時壽春城內空虛，既無糧草又無守軍，王翦、蒙武率軍猛攻，僅僅用了一個月便攻克楚都壽春，俘虜了楚王負芻。
廣陵城下，秦軍四麵列營，軍聲震天，楚軍見楚王負芻被虜，士氣低迷。
武成侯揮師急攻，城破，昌平君為流矢所中而亡，項燕引劍自刎而死。楚國滅亡，王翦六十萬大軍，折損僅十萬。
大戰剛結束，始皇迫不及待派心腹大將任囂前來宣布旨意。王翦回鹹陽接受田產賞賜，拜屠睢為國尉（太尉），接替王翦的兵權。再以屠睢為主將，趙佗為副將，率軍三十萬（後陸續增兵至五十萬）南下嶺南，意在征服楚國未能征服之百越，同時以蒙恬和任囂為將，各率軍十萬掃平楚國仍在抵抗的地區。秦軍兵力一分為三，而且都不回關中，王翦和王賁與賬下將士分離。
楚王負芻被貶為庶民，這對他已經不重要了，負芻很快就鬱鬱而終，他給秦始皇下的毒咒很簡短，也很有力量“楚雖三戶，亡秦必楚！”
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