熊狀已走，伐楚的阻力便小了很多。於是伐楚的事再一次提上日程。
秦王召見李斯問道“寡人現在想要出兵攻打楚國，卿有何建議？”
李斯想了一下，道“魏國和楚國相連，有很長的國界線，如果我們攻打楚國，一旦深入楚國腹地，魏軍就有可能從後方切斷我軍糧道，一旦如此，我軍將非常被動。因此攻打楚國之前必須防止楚魏結盟！”
李斯一下就點出了問題的關鍵，秦王非常高興，道“卿所言甚是，寡人欲在討伐楚國之時，同時派偏師伐魏，使其不能聯合！”
“大王聖明！”
“卿以為誰可以擔當伐楚的重任？”
李斯思考片刻，道“如今我們要攻打楚國已經不是什麼秘密了，楚軍已經做了很多準備，現在用兵難以達到出其不意攻其不備的效果，應當選用穩妥的將領。”
“卿覺得李信如何？他在伐燕之戰中英勇無畏，為追擊燕王，他孤軍深入燕國腹地數千裡，逼迫燕王殺死了太子丹。”
“李將軍勇敢過人，但楚國不同於燕國，楚國兵多將廣，不像燕國兵微將寡，易於進攻。”
秦王不以為然，於是把李信叫來，問道“如果讓將軍帶兵攻打楚國需要多少人馬？”
李信答道“擒賊先擒王，我帶領二十萬軍隊足以直搗壽春，生擒楚王！”
秦王繼續問道“楚國兵多將廣，將軍不怕孤軍深入有被切斷退路的危險嗎？”
“行軍打仗在於勢，曹劌道一鼓作氣，我秦軍須以雷霆之勢一舉蕩平楚國！怎麼會給他們機會反擊呢？”
秦王聽了非常高興，給了李信很多賞賜。
幾日後，秦王有問老將王翦，“若派將軍伐楚，需要多少人馬？”
王翦不假思索的說道“非六十萬不可！”
秦王哈哈一笑，道“王將軍老啦，為何這麼膽怯！李將軍隻需二十萬便可攻下楚國！”
王翦對秦王不采納他的意見很不高興，道“臣老了，請大王允許我回家養老吧！”
秦王並不生氣，道“老將軍怎麼如此孩子氣，但您要回家養老，我也不便強留。”於是，批準了王翦歸田的請求。幾日後王翦便回到了自己的老家頻陽。
王翦剛剛離開鹹陽，便傳來了韓國故地新鄭造反的消息。
原來韓國從前的貴族韓琳因為秦王掠奪了他的妻女到鹹陽，一直耿耿於懷！趁秦軍抽調韓地的軍隊攻打燕國，韓地兵力空虛之際謀反複國。
韓琳召集了此前的門客故吏一起興兵伐秦。然而由於內史騰的懷柔政策，韓地百姓並沒有多少響應的，秦王命李信帶兵迅速平息了叛亂。
秦王意識到以前的舊貴族在地方上仍然有很大的影響力，對秦國的統治是很大的威脅。他開始思考如何對付舊貴族的威脅。
秦王政二十二年，秦王派出了兩路大軍，同時討伐楚國、魏國。李信和蒙恬率軍二十萬向南進發攻打楚國。王賁率軍二十萬向東攻打魏國。
且說王賁率軍進攻魏國，兵鋒直指大梁。
此時魏國土地已經非常狹小，秦軍僅用了一個月便合圍了大梁。隨後十天王賁命秦軍猛攻大梁。然而大梁城牆堅固，幾次進攻下來都收效甚微。王賁於是下令停止強攻，轉而圍困大梁。
一日，王賁巡查營地發現，大梁城外不遠就是大溝，而且大梁城地勢低窪，易於囤水，現在大溝一線已經完全掌握在秦軍手中，於是王賁命軍士日夜挖渠，將大溝之水引到大梁城下，用大溝之水侵泡大梁城牆。三月之後，城垣崩塌，魏王假出降，魏國滅亡，秦國在魏國故地創建了東郡。
攻楚的秦軍分為兩路，一路由李信率軍攻打平輿，一路由蒙恬率軍攻打寢丘。
熊狀得知秦軍出兵攻打楚國的消息後，便欲組織力量起兵反叛。郢地本是楚國的故都，被秦將白起攻克後才變成秦國的一部分。但是郢地的人民都懷念楚國，盼望能夠複國。於是熊狀聯絡以前楚國在郢地的舊貴族，殺死了秦王派來監視他的都尉以及秦國派來的官吏，在郢地組織武裝力量反叛。
羋虹聽聞秦軍攻打楚國，便溜進秦王的書房，偷到了秦軍此次的行軍路線圖，派心腹太監送到了熊狀手中。
熊狀看過地圖後，大喜！命人複製一張快馬送給楚國大將項燕，同時附帶了一封信，信中寫道“如今鄢郢之地已經被我占領，秦軍得知，必將來救，開戰之初，秦軍氣焰很盛，項將軍不可硬拚，易避其鋒芒，我楚地縱橫八百裡，無須強爭一城一池，待秦軍氣勢耗儘，再行出擊，必破之！”
熊狀此前就在書信中跟項燕說過要歸楚，如今項燕收到書信，知道熊狀已經複歸楚國，並且占據了鄢郢，十分高興，道“天不亡楚啊！”項燕仔細查看了秦軍的行軍路線圖，洞悉了秦軍的計劃，便命令平輿、寢丘之地的楚軍假裝不敵，退回楚國腹地。
李信攻克平輿後，得知熊狀已經叛秦歸楚，並且占據了鄢郢，知道情況危急。鄢郢如果被楚軍控製，則秦軍隨時有被切斷退路的危險，李信便乘勝回軍攻擊鄢郢，熊狀所部僅臨時拚湊了兩萬餘人，無法抵擋，便撤出鄢郢，與項燕所部在城外會師。李信占據鄢郢後，隨即率領部隊向西進軍，按照原計劃打算與蒙恬的軍隊在城父會師。
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項燕早就洞悉了秦軍的這一計劃，便在李信回軍進攻鄢郢的時候，在隨地布置了楚軍主力。隨地是秦軍從鄢郢向東進發的必經之地，在秦軍到達時候，早就埋伏在此的楚軍開始發動猛攻，李信知道碰到了楚軍主力，不敢戀戰，欲跟蒙恬軍彙合再行反擊。楚軍尾隨跟蹤追擊李信軍，連續三天三夜不曾停息，楚軍攻入兩個軍營，殺死七名都尉，李信軍大敗而逃。
已到城父蒙恬軍聽聞李信軍大敗，楚軍正要來合圍自己，迅速帶領軍隊撤退，退守睢陽、新鄭一線。
雖然楚軍取得了勝利，但是秦軍仍然占據了楚國十餘座城池，使楚軍無法北上支援被圍困的魏軍。這為王賁攻克大梁贏得了寶貴的時間。
秦王收到秦軍大敗的戰報，大怒！下旨斥責了李信帶兵不利！
李信回朝後上書分析戰敗原因，道“此次敗亡，都是被楚軍洞悉了先機才失敗的。對付楚國這種大國，不能急於求成，須步步為營方可取勝。”
秦王認為李信分析的有道理，同時他也開始懷疑楚軍為何能提前洞悉先機，便暗中命令中車府令趙高調查是否有人泄漏了秦軍的動向。
秦軍雖然失敗，但實力猶存，並未動搖秦王進攻楚國的決心。經過綜合分析，他決定重新啟用王翦。王翦請求歸田的時候秦王並沒有挽留，現在又要重新起用他，一定要有誠意才行。
於是秦王親自乘車前往王翦的家鄉頻陽請他出山。見到王翦，秦王道“老將軍這一向身體可好？先前寡人沒有聽從您的建議，導致秦軍在楚地大敗，寡人思來想去，隻有您才能完成此重任啊！”
“大王謬讚了，我身體一直不好，怕難以從命。秦軍之中並不乏將帥之才，請大王另選他人吧！”
“老將軍不要謙虛了，秦軍中有誰能比得過您的赫赫戰功？”
“我老了，怕難以擔此重任啊！”
“老將軍不要推辭了，您的要求寡人全都答應！”