宣帝神爵四年（公元前58年），單於對於東方的控製力逐漸削弱到一個層次，於是，東方將領們便擁立一位親王即位，號稱呼韓邪單於。單於自然不甘心草原上出現另外一個單於與和他平分草原。所謂“天無二日、國無二君”，呼韓邪單於一旦冊立，就代表著匈奴此後必將產生戰爭，而且必須要一決勝負。
單於出兵討伐，但是其大軍被殺得片甲不留，連單於自己也戰敗被殺。這是由於他人心儘失，並且呼韓邪單於得到了許多將領的支持，實力更加雄厚。和中原政權一樣，匈奴也相信名正言順。呼韓邪單於殺了老單於便後悔不已，其實，他大可以將單於握在手中，也免得正統一失去，草原大陸便陷入群雄逐鹿的紛亂之中。
見單於被殺，西方將領們為了奪取草原的霸主地位，也擁立另一位親王即位，號稱屠耆單於。兩個單於，互相攻擊。次年，草原上又崛起了三個單於，於是五單於並立，全國大亂。呼韓邪單於此舉，沒有考慮到自己的聲望難以一統草原，不僅將自己陷入了有王霸之誌的群雄的憤恨之中，亦使得此後的匈奴陷入了長期的衰弱。
經過一番為敵報仇式的自相殘殺，呼韓邪單於技高一籌，實力強勁的他成為五大單於之中最後的贏家。然而他並非整個草原帝國的最後霸主，因此就在他接連大敗其餘四大單於之時，他的一位族兄已經在東方自立，號稱郅支單於。
宣帝五鳳四年（公元前54年），郅支單於打著除國賊的旗號，向西進攻呼韓邪單於，大軍不久便進入王庭（當時匈奴的王庭設在今蒙古哈爾和林），呼韓邪單於不敵，大軍節節向南敗退。
從這一年起，匈奴分裂為南北兩部分，即南匈奴和北匈奴，匈奴的分裂對於當時正處於鼎盛時期的漢朝而言，無疑是錦上添花的好事情，百餘年的紛爭，從當初漢高祖“白馬之圍”的恥辱，到如今坐收漁利的愜意，實在是天翻地覆的改變。
西域列國此時也唯西漢馬首是瞻，南北匈奴要獲取勝利，其關鍵就是得到漢朝的支持，為了爭取外援，南北匈奴爭著向漢朝奉承乞憐和爭著派遣太子到中國充當人質，漢朝也采取了來而不拒的策略，兩不相幫。
按照漢宣帝的設想，匈奴一直分裂下去，才是對漢朝最為有利的事情，因此，它隻可能去幫助弱者去對抗強者。不久，南北匈奴便高下立判，呼韓邪單於無法抵抗郅支單於的攻勢，向南方漢朝祈求援助，但是此刻的漢朝內部，還不能夠下凍決心去幫助他，因為那樣一來，不僅會徹底得罪北匈奴，還有可能“養虎為患”，讓呼韓邪單於強盛起來。
人在屋簷下，不得不低頭。為了表示忠誠漢室的決心誠意，呼韓邪單於於宣帝甘露三年（公元前51年），派遣使者前去大漢乞降，希望自己可以率領部眾，南遷漢朝地區，宣帝等聞訊，當即大喜，即使得罪北匈奴，也在所不惜，因為這不僅可以彰顯當朝的功績，還可以將匈奴置於自己的控製之下，何樂而不為？於是，宣帝允許了呼韓邪單於的請求。同年，呼韓邪單於率領南匈奴汗國全部百姓和牲畜，向漢朝投降。為了表示中原王朝的熱情，呼韓邪單於到長安朝覲時，漢宣帝在皇宮中大擺酒筵歡迎他。
宴會過後，宣帝和呼韓邪單於商議南匈奴的屬地，這呼韓邪單於不愧是一帶梟雄，他看準了宣帝勢必要幫助自己的決心，遂“獅子大開口”，要求遷居河套。以前，河套就是匈奴最為富庶的地區，宣帝眼見呼韓邪單於的勢力已經很弱，遂同意了他的這一請求，並派大將韓昌率領騎兵一萬六千人，沿著黃河駐防保護。如此一來，宣帝無疑放虎歸山，當然，憑借當時漢朝的實力，宣帝實在是找不到任何理由，去畏懼天下任何一股勢力。
這次朝覲的威懾性效果是顯而易見的，特彆是對西域各國而言，無疑是一個晴天霹靂般的震撼，他們認為絕不可抗拒的龐大的匈奴，竟被漢朝征服，並尋求它的保護，試問天下諸國，誰還可以與漢朝相抗衡？於是，西域列國對漢朝更加敬服。為了表示對漢朝援手的感激之情，呼韓邪單於自此不斷向西漢皇帝朝覲。
據史載，呼韓邪單於的最後一次朝覲是在元帝竟寧元年（公元前33年）。當時大漢江山已經易主，劉詢已經駕崩，由其與許平君所生的兒子皇帝劉奭執掌政權。自劉詢時代至此，呼韓邪單於在漢朝的全力援助下，力量漸大，不斷反攻，為了繼續贏得漢朝的支持，他便向皇帝請求與皇帝的公主和親。劉奭一時之間，找不到合適的人選，便把一位宮女王昭君賜封為公主，並賞賜給他。
當時劉奭並不認識王昭君，等到辭行時才發現她竟是一位絕色美人，使他那數萬名後宮的宮女們都黯然失色，他大大地跳了起來，下令把宮廷畫家毛延壽殺掉，因為毛延壽沒有把她的美貌畫出來。這就是後來家喻戶曉的“昭君出塞”的典故。
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呼韓邪單於依靠漢朝的支持，不斷向郅支單於進攻，最終使得其國不國矣。無奈之下，郅支單於率部向西遷徙，不久便侵入西域北境，滅掉堅昆王國（西伯利亞葉尼塞河上遊）和丁零部落（貝加爾湖畔）。
待郅支單於有了立足之地以後，便向漢朝要求送還充當人質的太子，漢朝對於呼韓邪單於的強大，早就生出了防範警惕之心，對於北匈奴的要求，自然慷慨答應，並派使節穀吉一直把太子護送到他的臨時首都堅昆王城。可是，漢朝統治者們萬萬想不到，郅支單於不但毫無感謝之情，反而記起漢朝援助他的對手呼韓邪單於的怨恨，竟把漢朝的使者穀吉殺掉。這無疑是在挑戰漢朝的權威。漢朝遂決意派遣西域的兵馬，襄助呼韓邪單於打擊北匈奴。待郅支單於殺了穀吉之後，才後悔不已，眼看大漢大兵壓境，他知道憑借自己的兵力，實在難以與之匹敵，遂放棄堅昆，繼續向西遷移。
天無絕人之路，就在北匈奴被南匈奴和漢朝大軍追到窮途末路之時，郅支單於看到了希望。因為就在他們抵達康居王國境後，其國王便送來一封邀請函。原來，此前康居王國在西域部分地區的勢力爭奪中，屢屢被烏孫王國擊敗，正好聽聞北匈奴有如喪家之犬般來到了自己的城下，料想此番隻要收容於他，一來可以憑借其強大的兵力抵抗烏孫，二來還可以讓他們感恩戴德，避免與之交戰。當然，對於漢朝和南匈奴，他們也有所考慮，最後認為，漢朝是不可能因為這樣一股小的勢力，而甘心得罪一個國家的。
果然，漢軍沒有追擊到底，就連南匈奴也不再進擊，因為此時的南匈奴，已經成為草原上唯一的政權。不久呼韓邪單於即向漢朝請求離開河套，回到北方故土，成為草原上唯一的強者，成為此後漢朝的最大隱患，這一點，就連漢宣帝也是始料未及的，可惜此時的漢朝，已經日漸衰敗，自顧不暇了。
北匈奴在得到康居王國的邀請後，遂進駐康居都城，與之結成聯盟。康居王為了鞏固這個聯盟，還把女兒嫁給郅支單於，郅支單於也把女兒嫁給康居王，雙方互為對方的嶽父。
郅支單於與康居兵一起，攻擊烏孫，麵對強大的匈奴鐵騎，烏孫王國自然難以抵禦。一時之間，西界邊陲，幾乎全部殘破。然而，好景不長，就在康居王以為，統一西域邊陲，成為第一西域強國的時刻指日可待之時，郅支單於開始躁動不安了，並很快威脅到康居王國的安危。
其中最明顯的，就是郅支單於竟然以康居王國的保護人自居，性情粗暴的他因為康居王國不肯臣服，而將康居王的女兒悍然殺掉，派駐兵力控製了康居的首都，繼而將康居王國中的貴族當做奴隸一樣驅使迫害。自此，郅支單於開始逐漸顯露出他的野心。他在康居國內大肆興築城壘，並向西域各國發出通知，要他們進貢。引狼入室的康居王雖然萬般悔恨，卻一點也無濟於事，無奈之下，隻能悄悄地向西域漢朝使者祈求幫助。元帝建昭三年（公元前36年），郅支單於殺漢朝使節穀吉已經八年之久，漢朝西域副校尉陳湯，上乘聖意、下順民心，調發西域各國軍隊，連同屯墾兵團，共四萬餘人，分兩路向郅支單於夾攻。北路穿過烏孫王國，南路則翻越蔥嶺（帕米爾高原），穿過大宛王國，最後在郅支城（哈薩克江布爾）下合圍。郅支單於的兵力不敵，郅支城很快就陷落，聯軍斬下郅支單於的頭，星夜兼程的將其首級送到長安皇帝朝堂之上。
同時還附信一封，其間言道“犯強漢者，雖遠必誅！”
經過漢朝曆代的努力，特彆是漢武帝國策、軍事戰略的製定以及劉詢的延續和徹底的實施，匈奴遭到了毀滅性的打擊，最終順理成章的使得郅支單於身死，北匈奴亦徹底滅亡。
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