西域，曆來是漢族與匈奴的第二戰場。早在漢朝張騫出使西域之前，匈奴就已經在西域建立勢力，並設有西域總督（撞仆都尉），駐紮在焉耆一帶，管轄西域諸國。可見那一時期匈奴所掌控的區域範圍已經是極大的了。
漢武帝時期推行了一係列擴張政策使得大漢王朝聲威遠震，特彆是張騫通西域後，漢使開始在西域各國間往來不絕，並屯田渠犁。漢匈關係愈發複雜，二者在西域展開了拉鋸戰，你來我往，此消彼長。
漢匈的強弱關係也很明顯地體現在西域各國對待使者的態度上，匈奴強盛時，所有匈奴使節到西域，一切費用，都由所在王國供應。漢朝出於弱勢時，其使節在西域的一飲一食，卻要用錢購買，這讓漢朝情何以堪？再加上各國在匈奴的壓力下，往往截殺漢朝使節，遂使漢朝終於發動一連串報複性的戰爭。
傅介子是北地（今甘肅慶陽西北）人。昭帝登基、霍光輔政之時，麵對西域龜茲、樓蘭均聯合匈奴殺漢使官、掠劫財物的現狀，傅介子遂要求出使大宛，漢昭帝和霍光準許了他的請求，並讓他路過樓蘭和龜茲時，責備兩國國王背叛漢朝，殺害漢朝官員和使者的行為。到達西域之後，傅介子以漢帝詔令責問樓蘭、龜茲，並殺死匈奴使者，返朝後被任為平樂監。元鳳四年（公元前77年）又奉命以賞賜為名，攜帶黃金錦繡至樓蘭，於宴席中斬殺樓蘭王，另立在漢樓蘭質子為王。以功封義陽侯。最後，還由漢朝向其送去一位宮女做新王的王後。傅介子以百人入虜廷，取番王首級如拾芥，其過人的膽略和高超的智謀為世人所推崇，至上世紀五十年代仍然在其故鄉有“傅家巷”流傳，可惜後來被拆毀。
本始三年（公元前71年），漢朝與烏孫王國（吉爾吉斯伊什提克城）最終達成一致，決意聯合出兵，夾攻匈奴，企圖使匈奴在兩麵作戰的苦境中崩潰。其中，漢朝派遣了田廣明等五位大將，發鐵騎十六萬餘兵馬，分彆自雲中（今內蒙古托克托）、西河（今內蒙古準格爾旗西南）、張掖（今甘肅張掖）、五原（今內蒙古包頭）、酒泉（今甘肅酒泉）五路出兵。烏孫王國方麵，則派遣校尉常惠前往，節製烏孫騎兵五萬餘，與漢軍東西並進，形成一個巨大的鉗形攻勢，夾擊匈奴。
匈奴得到消息，立刻做大規模緊急撤退。以致漢朝聲勢浩大的五路大軍，深入沙漠一千餘公裡，仍捕捉不到敵人主力。驚惶西逃的匈奴主力，竟然恰遇烏孫兵，一場激戰後大敗而歸，烏孫俘虜匈奴親王以下四萬餘人，常惠也因此被封為長羅侯。第二年冬，匈奴不甘心自己竟然敗在曾被自己奴役的小國手中，遂率領大軍襲擊烏孫，然而天不佑匈奴，待得大軍行至半途，卻遇大雪，生還者不及十分之一。烏孫、烏桓與丁令等聞訊，急忙調集大軍乘勢攻擊，匈奴“國人亡十分之三，畜亡十分之五，國力大為削弱也。”
自此不久，漢軍三千騎北擊匈奴，都能捕得幾千匈人而還，匈奴亦不敢報複，遂產生了與漢朝和親的意圖。這次勝利不僅是武帝以來堅決執行聯烏擊匈政策結出的碩果，更是張騫斷匈奴右臂的西進政策在半世紀之後顯出的功效。從這一點而言，張騫敏銳的眼光能遠瞻到六十年之後，這樣的智謀表明他不僅是偉大的探險家，更是偉大的政治家。自此，匈奴更加衰弱，此消彼長之下，漢朝更加強盛，也就直接決定了西域諸方的局勢，大部分國家從此就歸附於大漢朝麾下。
位於天山以北的麵積廣袤的車師王國（新疆吉木薩爾），是漢朝前往烏孫王國的要道之一。車師國王烏貴娶了匈奴的公主，所以跟匈奴結盟，繼續遮殺漢朝使節。
宣帝地節三年（公元前67年），漢朝在渠犁王國的屯墾長官鄭吉在漢宣帝的授意下，率領屯墾兵團一千五百人，同時調發各國軍隊，集結一萬餘人，攻擊車師，不久便將其軍隊打得潰不成軍。匈奴派兵來助陣，鄭吉領兵迎擊，兩軍遭遇，匈奴竟害怕退去。烏貴自知不能抵抗，但投降又恐懼匈奴報複。兩難之下，烏貴索性放棄王位，向西投奔烏孫王國。漢朝就把車師國民東遷到交河城（新疆吐魯番），而在車師故地屯墾，並派遣三百漢兵屯駐車師。宣帝元康元年（公元前65年），南道的莎車王弟呼屠徵，殺了親漢國王萬年。
萬年何以會被其王弟呼屠徵殺害呢？
這涉及西域各國與漢朝和親的公主地位。無可厚非，當時的衝國和親公主，雖然可能是漢朝皇宮的一位名不見經傳的宮女，但是到了西域，卻成了西漢帝國的象征，可想而知其地位的高貴和顯赫。
劉細君作為西漢的第一位進駐西域的公主，嫁給了烏孫王岑娶。及至劉細君逝世，漢朝再將另一位公主劉解憂嫁給繼任的烏孫王翁歸靡，生了三個兒子和兩個女兒。一個女兒嫁給龜茲王絳賓，絳賓亦深以當大漢的外孫女婿為榮。漢朝公主還有一位侍婢馮氏，嫁給烏孫王國大將，她是曆史上被譽為最美麗而且最成功的女政治家之一，經常代表公主和漢朝政府，出使西域各國，調解糾紛，各國對她有崇高的尊敬。
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公元前65年，龜茲王絳賓夫婦為了加強漢朝和龜茲的關係，一同到長安晉見大漢宣帝劉詢，劉詢為其忠誠，感動萬分，賜予了他們大量的錢財。等到絳賓夫婦返回西域，隆重的隊伍讓各國都羨慕不已，連遠在西域西陲的莎車王國（新疆莎車）也心向往之。因此，在此之後莎車國就百般與漢朝使者交好，希望得到漢朝的大力支持，莎車國國王死後，沒有子女，為倚仗大漢國威，就迎立劉解憂最小的兒子萬年當國王。想不到萬年是一個不成才的流氓，使國人大大地失望。故王的弟弟呼屠徵就把萬年殺掉，自己繼位。
與此同時，呼屠徵還殺掉了漢使奚充國，還煽動南道諸國叛離大漢，南道因此阻斷不通，大漢震動，因為他不僅殺死了漢朝在西域的象征，更是直接侵害了大漢在西域的戰略利益。於是，漢宣帝決意讓漢朝在西域的使者，嚴厲地打擊呼屠徵。
當此之時，大將鄭吉還在北道屯墾區，恰奉宣帝派遣馮奉世正出使大宛途中。馮奉世果斷行動，在鄭吉的支持下，馮奉世以大漢使者的名義，征發西域諸國兵一萬五千餘人，進攻莎車，不久便打下了都城，平定了南道，並把驚懼自殺的呼屠徵首級一路傳送到長安。馮奉世順勢進駐大宛國，國王畏懼大漢天威，對他尤其禮敬，馮奉世更因此還得到該國名馬“象龍”，帶回了長安，漢宣帝大悅。
可惜，鄭吉在北方的屯墾區大大地威脅了匈奴的利益，因為此前匈奴和漢朝都是以天山南北為界限，分開治理的。此次漢軍深入到匈奴勢力範圍內，匈奴便不斷派兵騷擾。三年後，漢朝認為在天山以北不可能保持據點，便把屯墾區撤銷，退回天山以南，與渠犁王國的屯墾區合並。
此屯墾區雖然不複，但天山以北鄭吉所部的中心交河城，並沒有就此損壞，被稱為車師前王國，故地則稱車師後王國，而且對於天上北麓的控製，因為不需要擔心匈奴的騷擾，遂變得更為方便。
宣帝神爵二年（公元前60年），匈奴日逐王先賢撣，仰慕漢朝天威，遂帶著數萬人投降大漢，宣帝特派鄭吉，發渠犁、龜茲諸國兵五萬，前往迎降，一直護送至京師長安，路上有逃亡者，即斬殺。鄭吉破車師，降日逐王，聲威大震西域，宣帝乃拜之為西域都護，封安遠侯，兼護車師以西北道諸國。鄭吉遂在西域中心，大漢政府任命鄭吉擔任首位西域都護，都護府設在烏壘王國（今新疆輪台東北），並修築烏壘城，距陽關兩千七百餘裡，統領天山南北，大漢號令得以正式頒行於遼闊廣大的西域地區。
西域都護的設置，是中國曆史上一個劃時代的大事件。從此之後，漢匈相鬥七十餘年，東自車師、鄯善，西抵烏孫、大宛，西域諸國儘歸大漢之列，匈奴在對漢的交鋒中，則處於弱勢。
有人評論道“張騫之始，鄭吉之終，漢武之願，漢宣實現。”
大漢在西域勢力，不斷增強，連一向強勢的匈奴也不得不甘拜下風，不敢再與漢爭鋒西域，以前設置的僮仆都尉，也在形同虛設之後，被廢除了，從此以後，天山南北廣袤之土，雄闊之地，終屬大漢之域。
經過不斷的和親、戰爭等出色的外交政策，漢朝在天山南麓的統治逐漸鞏固，匈奴對於漢朝的壓力也有所降低，使得漢朝得以將觸角一度伸到了天山以北的匈奴控製地區。
匈奴在經曆了西域的沉重失敗之後，其頹敗的趨勢變得一發不可收拾。匈奴為了鞏固自己在西域的勢力，與漢朝軍隊在天山南北展開了生死角逐，然而，匈奴沒有料到，自己沒有被強大的漢軍擊敗，卻在曾經的彈丸小國、自己的附庸烏孫王國的迎頭痛擊下，兵敗如山。匈奴本希望東西兩麵同時進軍，可以花開雙朵，皆大歡喜，及至西域的失敗，他們不得不將目光重新鎖定在東方。因為此時的西域，已經逐漸被漢朝鑄煉得如鐵桶一般，匈奴唯一可以做的，就是在天山北麓地區不斷襲擾，同時構築一定的防線，防止漢軍的乘勝追擊。
毫無疑問，匈奴的做法是行之有效的，漢朝軍隊其實並不想在這時候徹底地打垮匈奴，因為他們找不到一個理由，可以允許漢王朝以舉國之力去霸占一個貧瘠的草原荒漠構成的大陸。而且匈奴此時還是很強勢，漢朝軍隊和西域聯軍的攻擊，並沒有傷害他們的元氣。馬上民族靈活機動的性能，使得過去吃過無數次虧的漢朝軍隊不敢輕舉妄動。即便如此，匈奴竟然也未能夠挽回頹勢。它在東方的戰爭中，被新興的烏桓部落（內蒙古西遼河上遊）擊敗，國勢日漸萎縮。國勢衰微，單於的權威也日漸下降，國人對此怨聲載道，又加上此時在位的單於暴虐好殺，更促使危機加重，匈奴帝國陷入了即將四分五裂的困境之中。
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