更始三年（公元25年）四月，經過深思熟慮之後，公孫述在成都即皇帝位，國號大成。公孫述相信，自己一定能夠順天應命、一統天下。
更始政權很快就在流民軍和劉秀漢軍的雙向夾擊之下，迅速敗亡，整個西方隻有鄧禹的數萬軍隊在經營，隻是他自奪得河東郡之後，屢屢犯下嚴重的錯誤，當地士紳豪強、平民百姓的希望都逐漸淡然。而此時的劉秀，則在北伐之後，迅速南下圍攻洛陽，在洛陽投降之後，又調集兵力攻取東方劉永，自然無暇西顧，關中不少豪傑均引兵歸奔西蜀，蜀勢大振。
建武五年（公元29年），割據荊州的秦豐等人被劉秀打敗。秦豐屬下大將延岑和田戎見大勢已去，便率領殘軍歸奔公孫述。延岑被封為大司馬，田戎則被封為翼江王。到了建武六年（公元30年），公孫述遣田戎出江關，收攏其舊部，欲取荊州，結果遭到劉秀的無情打擊，隻得狼狽收手。
直到此時，劉秀基本上已經統一了東方，在積極穩定內部、與民休息的同時，也不斷地招兵買馬、整軍備戰，謀劃西北的隴右與蜀中的公孫述，在進軍西北隴右之時，劉秀亦向公孫寫了一封書信，其間說道“天下神器，不可力爭，宜留三思。”值得一提的是，劉秀竟然在書信上為公孫述署名為“公孫皇帝”，由此而觀之，劉秀因為公孫述的勢力太過強大，也不得不承認公孫述的帝位。
時也命也，其實公孫述早就應該揮師東進，趁東方未明之前，搶奪先機。此時此刻，蜀中各位將領正在緊鑼密鼓整軍備戰，他們知道，東方既然已經平定，剩下的西川便成了劉秀的“眼中釘、肉中刺”。必要除之而後快。公孫述手下的騎都尉荊邯便對公孫述道出了一番精彩絕倫的論對，首先從戰略上道出了隗囂之所以失敗的錯誤所在，同時也為公孫述指出了對抗東帝劉秀的策略，即退保則必不可全，進則可有獲勝之機。公孫述聞言，亦甚為讚同荊邯的這番論斷，欲儘發西蜀之兵，討伐東方劉秀。使延岑、田戎分出兩道，與漢中諸將合兵並勢，水路夾攻，如果上天垂簾，必能夠一舉擊敗劉秀，手握社稷神器。
其弟公孫光及蜀中部分人以為不宜空國千裡之外，認為此時東方尚有隗囂、劉永、劉秀等人互相攻伐，形式未明之前，大可以坐山觀虎鬥。如果貿然加入，決成敗於一舉，成則已，不成則功業儘廢，此番蜀中尚未準備妥善，如此進兵，自然成功的可能性不大。於是，他們均極力勸說公孫述罷兵，公孫述聰明一世、糊塗一時，竟然對於其弟的說辭大為讚同，所謂“知己知彼百戰百勝”，他隻是認識到自己的不足，卻沒有意識到，蜀中多年偏居一隅，自然和東方諸侯不一樣，能夠免於戰爭攻伐，故而能夠全力練兵、儲備實力。而劉秀等人多年征戰，在諸侯混亂之時，無論是政治還是軍事，都顯得比較淩亂。因而相比之下，此時若公孫述出兵，勝算更大。延岑、田戎就看到了這一點，所以數次請求出兵，但公孫述終究疑慮而沒有聽從。公孫述的優柔寡斷，使得其失去了最後與東方的劉秀爭奪天下的資本，待劉秀徹底平定了東方，實力大增，再也沒有了後顧之憂，可以全力以赴、大軍西指，等待偏安於蜀中的公孫述的結局就可想而知了。
建武七年（公元31年），隴右的隗囂眼見漢軍大軍壓境，知曉眼下劉秀是三大勢力中最為強大的一股，迫於漢軍壓境，遂向公孫述稱臣，以求聯兵於蜀，共同對抗東方的劉秀。
到了建武八年（公元32年），劉秀開始大舉進攻隴右，隗囂向公孫述求援，公孫述便遣將援助，並連同隗囂在西城擊敗了來犯的漢軍，迫其退回了長安一線。可惜不久，竇融率領河西五郡人馬，悉數投效劉秀，使得隴右的形勢愈加危機，加上隗囂不久病死，其子無能，使得隴右更加雪上加霜。劉秀借機再次對隴右用兵，隴右之軍自然全線崩潰，公孫述的援軍也損失甚重，蜀中震動。隴右的覆滅，頓使益州失去了北部屏障，劉秀得以從隴右地區虎視蜀中，迫使蜀中調整戰略部署，與劉秀交兵。
建武九年（公元33年），公孫述為了奪取出入蜀中的通道，開始從南北兩路，向劉秀進軍，多年戰爭，使得劉秀雖然實力大增，卻隨著戰線的拉長、國土麵積的擴大，力量來不及整合並比較分散，此消彼長之下，公孫述所在的蜀中極為穩固，南邊蠻夷和西邊羌族都比較擁護公孫述，更加上天府之國的益州自古就十分富庶，此消彼長之下，劉秀能否抵擋公孫述的進攻，還未可知。
此時，公孫述眼見劉秀已經吞並了隴右，兵鋒直指蜀中，遂令大司徒任滿、翼江王田戎、南郡太守程泛等將領率數萬兵馬，一路從北進擊隴右，一路沿江乘竹排下江關（今四川奉節東），北麓兵馬早在輔助隗囂之時，就嘗到了劉秀的厲害，因此此番也不過是佯攻。
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公孫述的重點是在南路。早在數年之前，公孫述便有進取中原的心思，他認為，荊州乃天下之腹，自己坐擁蜀中，隻要奪取了荊州，進可以奪取江東和中原地區，退亦可以保蜀中割據之地。果然，這麼些年，公孫述勤練水兵的功夫沒有白費，在水陸兩軍的聯合夾擊下，蜀中軍隊很快就擊破了劉秀的威虜將軍馮俊等部，攻克了巫縣及夷陵、夷道（今湖北宜都）等地，公孫述的軍隊因此得以占據荊門、虎牙（此處之虎牙、荊門皆為山峰之名，虎牙山在北，荊門山在南，江水從中而過。其具體地址在今湖北宜昌東南），並橫江架起了浮橋和塔樓，立攢柱堵住水道，安營紮寨以阻擋漢軍的進攻。
此一役，公孫述大軍初次嶄露頭角，讓劉秀大軍嘗到了苦頭。雖然他們進軍荊州的計劃卻沒有實現，但是卻依靠荊門建立了堅固而險阻的荊門山防線，成為了西蜀南部的屏障，為以後奪取荊州等地了平台。此次蜀中軍隊之所以沒有能夠迅速的奪取荊州，就是因為當他們攻克荊門之後，劉秀大將岑彭率軍前來，意圖奪回荊門，公孫述的蜀中軍隊由於實力有限，隻能自保，總算在敵軍的多次進攻之下，守住了荊門。
從建武九年（公元33年）到建武十一年（公元35年），劉秀一直在訓練自己的水軍，前番多次進攻荊門失敗，都是因為水軍上敵不過蜀中軍隊。經過兩年的訓練，漢軍水兵人人磨刀霍霍，士氣大勝，準備在接下來對蜀中的進軍中，實現自己的功名大業。這些年，蜀中也沒有閒著，勢力不斷壯大，劉秀在徹底地穩固後方之後，終於覺察到時機已經成熟，便決意對蜀中用兵，實現一統天下的宏圖偉業。
其中，任命大將岑彭和來歙分彆從南、北兩個方向大舉伐蜀。北部可以憑借漢中、西涼、隴右等地的地形優勢，隻要能夠突破川蜀的關卡，就能夠長驅直入，直達蜀中首府益州。
經過前番幾次攻伐荊門蜀中軍隊的失敗，岑彭也從中總結以往的一些教訓，開始進攻荊門。關於這一戰，曆史上曾被重點描述，當時公孫述的軍隊在三峽下遊架一座橫貫長江並有軍事塔樓的浮橋，浮橋與長江兩岸的要塞相連。
建武十一年（公元35年）四月末，漢的水師開始對荊門發起進攻，並借東風之助逆流而上駛向浮橋。漢軍戰船上麵早就布置了巨大的火炬，本來蜀中軍以為自己這一戰應該是勝券在握的，豈料敵人竟然一者借風，二者借火，將浮橋迅速點燃，浮橋著火倒坍，溺死者數千人，蜀中軍隊沿江兩岸的軍事要塞變成孤立無援、首尾難顧的所在，猝不及防之下，蜀中軍隊頓時亂了手腳。漢軍終於一鼓作氣，打通了由荊門入蜀中的水路。然而蜀道難、難於上青天，蜀中軍隊邊打邊退，更是在一路上儘力毀去為了東征而修築的道路。
公孫述哪裡料到，昔日為了成就統一天下的皇圖霸業所修建的道路，此刻竟然成了漢軍滅亡自己的捷徑。幸好蜀中軍隊在守衛之上很有經驗，才堪堪延緩了漢軍的進攻。
屋漏偏逢連夜雨，就在蜀中軍隊和漢軍出於膠著狀態之時，漢軍早就著手準備的殺手鐧發揮了效用。早在進攻荊門之前，漢軍就了解到，川蜀將領之中，王政與大司徒任滿素有嫌隙，而且王政此人也是頗有見識之人，看出天下大勢的主動權其實一直都掌握在劉秀的手中。無論是軍事實力，政治地位以及這麼多年所體現出來的劉秀的治國才能，公孫述都要略遜一籌。於是，漢軍中派遣說客前來，悄悄地與王政接洽，王政當即同意了漢軍的建議，答應在漢軍攻伐荊門之時做漢軍的內應，為了表示自己的誠意，王政還獻計用火攻燒毀浮橋。當漢軍和蜀中軍隊正在血戰之時，早就埋藏在大司徒任滿身邊的王政終於動手了，他趁大司徒任滿調集親兵前去禦敵的機會，率領自己的部下，毫不猶豫地抓住任滿，並順勢將其斬殺，隨即向漢軍揮舞白旗致意。蜀中軍隊在田戎的帶領下，向西敗退到江州。
岑彭等來到江州後，才發現江州城池竟然在蜀中軍隊的加固之下，原來就有三丈高的城牆，更加加高了幾尺，而城外的護城河也挖得特彆深，如此，即使漢軍能夠攻下江州，憑借江州的哀兵，實在是勝負難料，即使是勝利，也一定是殺敵一千、自損八百的慘勝。於是，岑彭決意轉攻平曲，蜀中在江州的兵力，本來以為漢軍會一股作氣向江州，遂率領三萬軍隊前來援助，豈料漢軍會轉而攻伐平曲，平曲雖然是蜀中軍隊的戰略物資儲備地，但其兵力多被抽調到江州等地布防，霎時之間，蜀中軍隊大敗，漢軍光從蜀中軍那裡奪取的糧食就有數十萬石。
花開兩頭，各表一枝，此刻北邊也是一片風聲鶴唳。自從全殲了隗氏集團、收取了涼州十郡以後，中郎將來歙、太中大夫馬援為主、副將的隴右漢軍便開始積極穩定隴右地區，同時時刻準備攻入西川。
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建武十一年（公元35年）夏初，涼州地界的先零羌發動叛亂，進犯臨洮。來歙向朝廷舉薦馬援為隴西太守，坐鎮狄道縣，專職負責防禦先零羌等工作。馬援到任之後，不負眾望，奮擊來犯之敵，不久便大破先零羌，隴右西部逐步得到了安定。馬援走後，南征巴蜀事宜則由來歙本人全權負責。岑彭在南線不斷進攻的同時，劉秀給隴右漢軍下了一到聖旨，令來歙為主將，虎牙大將軍蓋延、揚武將軍馬成為副將，率領隴右漢軍主力十餘萬，取道西漢水穀地南下攻擊公孫述的北線防區。漢軍遂正式實現了南北兩路經過西川的戰略意圖。
公孫述此時已經南北不能兼顧，他見岑彭的南路大軍攻克了平曲，急忙收縮兵力，令延岑、王元與其弟公孫恢率領重兵據守廣漢及資中，又遣侯丹率兩萬餘人據黃石（今四川涪陵東北）。岑彭見勢，多張疑兵，令臧宮等從涪水上平曲，以牽製延岑等蜀將，自己則分兵順江而下還江州，然後溯都江而上，攻襲蜀將侯丹部，大破之。此後，公孫述所在大殿之內，就不斷傳來前方的敗報。岑彭在大敗候丹部之後，日夜趕路，迅速向西行了二千餘裡地。又叫精騎奔向廣都，離成都有數十裡之遠，此後蜀地便是一馬平川，蜀中軍隊再也無險可守。隨即，岑彭分兵繞道前行兩千餘裡地，以天降神兵的威勢，出現在武陽，不久便攻克武陽。
此時此刻，岑彭的前鋒騎兵到了廣都，距蜀中首府益州不過數十裡。其實，公孫述早就在思考，需要防止岑彭的軍隊入川，無論如何也要將他阻擊在廣漢城外，遂令延岑等率蜀軍主力屯於廣漢，旨在堵截岑彭的南路漢軍，誰知岑彭的兵馬竟繞出延岑軍後，如天兵天將一般，突然就出現在公孫述麵前，迅速逼近成都，刹那間，蜀地心膽俱裂，公孫述大怒於形，用手杖往地上狠狠地一敲，大喝道“何方神聖來撒野！”
岑彭奇襲成都，與來歙當年偷襲略陽，有異曲同工之妙，然而，岑彭的這次突襲要比來歙當年遠得多，他從江州出發，水陸並進，一路上用了若乾計策來迷惑敵人，讓他們猜不透自己的戰略意圖。大軍左奔右突，一連奔馳二千餘，如此長距離的奔襲，在中國戰爭史上是非常罕見的。前有來歙奇襲略陽，後有岑彭奇襲成都。兩位軍事奇才都不約而同地采用了“黑虎掏心”之計，分彆將隗囂、公孫述的防禦體係打得土崩瓦解，成為漢軍一統天下最後兩步的重要轉折點。如此用兵如神，真讓人歎為觀止，拍案叫絕！
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