與此同時，隨著李自成的大順軍從山西撤退，導致河南的形勢也瞬間惡化，變得混亂起來。
河南總兵許定國糾集了一批散兵遊勇，占據了睢州一帶，原明朝兵部尚書張縉彥此時也逃回了河南，與召集當地官紳、土寇，與許定國勾結在一起，奪取大順軍在河南的地盤。
河南各地的土賊也乘勢而起，如劉洪起占據汝寧，韓甲第占據許州，李際遇占據登封，劉鉉占據襄城等，瞬間造成河南割據勢力綿延數百裡，擁眾各十餘萬。
隻是，土賊始終是土賊，哪怕其中兵力較強的劉洪起接受了弘光朝的招撫，在河南發動叛亂，大肆擒殺大順朝的地方官員，可還是被大順軍棉侯袁宗第擊敗。
劉洪起隻能率領殘部逃入湖北，托庇於明總兵左良玉麾下，而其他河南的土賊，也因勢力有限，以及其牆頭草的個性，反複無常，終被大順軍消滅大半。
不過，隨著大順朝的李自成在陝西被滿清擊敗的消息傳到河南時，此前退走的劉洪起也卷土重來，領兵直至永寧、杞縣一帶，與開封府推官陳潛夫一道為明朝收複失地，並在柳園（開封城北）擊敗陳德率領的大順軍（陳德乃陳永福之子，原為明將，先是投靠大順，後又降清。）
不久後，弘光朝就得到了消息，任命陳潛夫為巡按禦史，劉洪起為總兵官，而後，又任命張縉彥為河南總督，越其傑為河南巡撫。（越其傑是馬士英的姻親）
可是，弘光朝由於定策引發的紛爭，以及五鎮自持擁立之功，全都喪失了上進之心，於是文恬武嬉，坐失良機，而距離河南最近且勢力最強的明總兵左良玉，以及南京周邊的江北五鎮全都按兵不動，以至於在河南起義的明軍在最需要增援的時候，沒能得到任何弘光朝的幫助。
此時，南京方麵，也就剩下淮陽督師史可法還在口都上談論北上，恢複、魯、豫，乃至燕京的事，隻是，目前的南京，形格勢禁，史可法也一籌莫展。
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1646年，五月初。
李自成率領大順軍撤退到湖北襄陽一帶，此時，李自成麾下有從西安、河南帶來的十三萬大軍，又把原來部署在襄陽、承天、德安、荊州四府的七萬兵力調來，其麾下的總兵力也達到了二十萬。
同時，李自成也與滿清的計劃一樣，打算水陸並進，奪取南京城。
以南京城為據點，再次與滿清爭奪天下。
隻是，由於李自成等人缺乏戰略眼光，導致此次集中二十萬大軍的決策乃是重大失策。
原因有二，其一，自古以來，奪取或保衛江南，必守襄、荊。
其二，大順軍放棄黃河流域以後，唯一的後方基地隻剩下襄陽、荊州、承天、德安四府，這些區域一旦放棄，大順軍也就變成無後方作戰，說白了，就是李自成當流寇時養成的老習慣，沒有領地意識。
李自成麾下大將白旺也提出過異議，以襄陽、荊州、承天、德安四府經營多年為由，城防堅固，駐防守軍也不弱，應該固守。
隻是，李自成並未采納白旺的意見，認為大順軍應當集中全部的優勢兵力，先行奪下南京，再以南京為據點，布置抵抗滿清的防線。
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此刻，麵對李自成的二十萬大順軍，水陸並進，由襄陽、承天向漢川、沔陽推進時，鎮守武昌的寧南侯左良玉接連告急，畢竟李自成還是流寇時，幾乎就是壓著左良玉打，眼下，李自成帶還著二十萬大軍，左良玉早就被嚇得魂飛魄散了。
很快，戲劇性的一幕出現了。
明江西總督袁繼鹹以為大順軍會沿著長江北岸向南京進發，急忙帶了一支軍隊趕往湖北蘄春駐防，與左良玉遙相呼應。
然而，大順軍卻從沔陽的沙湖一帶渡過長江，並在荊河口擊敗了左良玉的部將，馬進忠、王允成部，一時間，武、嶽大震。
左良玉得知此消息，早已被嚇破膽，居然直接扯起了接到崇禎帝太子朱慈烺的密諭，以清君側的名義，率領全軍乘船東下，並放火焚燒武昌。
左良玉逃跑沒幾天後，李自成便率軍占領了劫後餘燼的武昌。
隻是，李自成沒想到的是，由於他放棄了襄陽、荊州、承天、德安四府的舉動，導致一直尾隨在大順軍身後的清軍阿濟格部輕鬆占領了這四府，並追蹤至武昌，與大順軍在武昌城外展開激戰。
大順軍的李宗敏和田見秀領兵五千出戰，被清軍擊敗。
數十日後，缺乏後勤補給的李自成，隻得放棄武昌，繼續東下。
至此，清軍阿濟格部不費一兵一卒，輕鬆奪取了武昌重鎮。
大順軍如同是清軍前方開路的清道夫，從明軍手中奪取的任何地盤，最後全都落到了清軍手中。
如今，大順軍的處境相當艱難，由於沒有襄陽、荊州、承天、德安四府的後勤基地，導致大順軍既無後勤供應，又要保護隨軍家屬，十幾萬的大軍還要費儘心思的籌措糧草，終是導致大順軍出現混亂，指揮不靈。
同時，大順軍也猶如一個無頭蒼蠅，四處亂竄，完全沒有一個明確的作戰方向。
幾天後，阿濟格率軍追至新富池口，趁著大順軍不備，衝入營壘，大順軍再次失利。
半月後，大順軍在距離江西九江四十裡處，再次被清軍攻入大營，此戰大順軍又一次失利，同時，汝侯劉宗敏被俘，軍師宋獻策、李自成的兩位叔父趙侯和襄南侯以及大批的隨軍將領家屬也被清軍俘獲。
劉宗敏和李自成的兩位叔父當場就被阿濟格下令斬首，隻有宋獻策依靠他騙取李自成的那一套江湖占卜騙術，獲取了阿濟格的信任，成功投靠了滿清。
不多久，大順丞相牛金星認為大勢已去，同兒子牛佺私自脫離大順軍，向滿清投降。
此刻，李自成麾下的大順軍遭到清軍的連續重創，大順軍實力大損，士氣低落，並且大順軍為東下南京準備的幾萬條船隻也成為清軍的戰利品。
再加上，多鐸也率領清軍從河南歸德（今商丘）、安徽泗州直奔南京，李自成奪取南京的計劃已然成為泡影。
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